嗅觉在五感中的存在感好像很低，平日里闻不到也没什么大不了，阳了之后才发现鼻子有多重要，没了嗅觉吃饭都不香了。
其实，嗅觉丧失等嗅觉障碍远比我们想象中更可怕，它不仅可能是阿尔兹海默和帕金森等疾病的前兆，也和衰老有着丝丝缕缕的关联。多年的研究，医学界却一直没有寻觅到可靠的治疗方法，来改善嗅觉功能障碍。
美国国家研究所的最新研究终于让我们看到一丝曙光，他们探究了NMN类抗衰药物NR对衰老小鼠嗅觉功能及寿命的影响。
嗅觉障碍十分常见，除了病理性因素造成外，正常衰老过程中也会出现这一问题。
人类嗅觉功能通常在生命的第六十年开始下降，超过一半的65-80岁人群存在嗅觉问题。大量研究表明，嗅觉丧失是最早的衰老生物标志物之一，与认知功能障碍和行为障碍一样。
为了研究衰老对嗅觉的影响，美国研究所展开了衰老小鼠嗅觉实验。
实验中，小鼠被分为4个年龄组（分别为5、13、21和31个月大），其中21个月和31个月的小鼠为老年及高龄小鼠。实验主要评估小鼠嗅觉的四个主要方面，包括气味检测力、气味敏感性、气味辨别力及对不同气味的习惯性。
研究人员发现，老年小鼠在嗅觉的四个方面都不及年轻小鼠。
图注：小鼠定位及找回食物所用时长
还有一点值得关注，对比同龄雄性小鼠，年轻雌性小鼠对研究新气味更感兴趣。而在衰老的过程中，雌性小鼠对新气味的研究行为显著降低，而雄性小鼠的这种行为没有显著改变。这一发现表明，衰老过程中，小鼠对于气味的敏感性存在性别差异，雌性小鼠在衰老过程中的变化更突出明显。
明确了衰老所导致的嗅觉功能障碍，研究人员进一步探索其深层病因，以便寻找治病良方。
实验主要关注了衰老小鼠大脑中的嗅球、海马体和前额叶皮质发生的变化。嗅球是脊椎动物前脑结构中参与嗅觉的部分，用于感知气味；海马体是人体“记忆管理中心”；前额叶皮质被称为脑部命令和控制中心。它们都是与嗅觉相关的大脑区域。
No.1
代谢变化
与年轻小鼠相比，衰老小鼠大脑与嗅觉功能相关区域的新陈代谢发生着变化。
有三种代谢物与衰老过程有着密切关系，可作为大脑衰老的标志物：甘油，具有许多益处，包括延长寿命、抗应激性和增强线粒体活性；较高的胆固醇水平，与神经退行性疾病有关；α生育酚，作为一种重要的抗氧化剂，起着神经保护的作用，其水平升高可能代表着衰老过程中氧化应激的增加。
随小鼠年龄增长，在大脑的三个区域中，甘油丰度急剧下降，而胆固醇及α生育酚水平随年龄增长而逐渐增加。这些代谢物水平的大幅变化，都表明衰老对大脑的新陈代谢功能产生了影响。
图注：不同年龄组小鼠大脑嗅觉功能区（嗅球、海马体、前额叶皮质）中甘油、胆固醇及α生育酚的变化
No.2
炎症反应增加
在衰老过程中，与嗅觉功能相关的大脑区域内的炎症反应也会增加。
针对炎症反应，实验进一步研究了老年小鼠嗅球内小胶质细胞和星形胶质细胞（大脑中两种重要类型的神经胶质细胞）是否活化。星形胶质细胞是哺乳动物大脑中最丰富的神经胶质细胞种群。它们不仅为大脑提供结构支持，而且在突触发育、神经递质稳态和神经发生等方面发挥着多种基本功能。这两种细胞的炎症状态可分别通过炎症标志物GFAP和IBM1的表达水平来判断。
实验观察到，衰老小鼠的小胶质细胞标志物IBA1明显高于年轻小鼠。炎症标志物GFAP和IBA1的表达随着嗅球组织的衰老而增加。
图注：小鼠嗅球及颗粒细胞层（GCL）和肾小球层（GL）中，炎症标志物GFAP和IBA1的表达水平
No.3
高DNA损伤 低修复力
老年小鼠的嗅球和海马体内，表现出较低的DNA损伤修复信号，同时含有较高的DNA损伤标志物。
实验结果显示，衰老小鼠体内DNA损伤标志物cGAS蛋白显著增加，这可能造成DNA损伤，并诱导炎症。
DNA的损伤修复能力可以通过一些指示蛋白的表达水平来体现。实验中，衰老小鼠体内两种表示DNA修复能力的指示蛋白——53BP1和XRCC1，它们的表达明显不足，这可能导致DNA修复缺陷和DNA损伤进一步积累。
图注：衰老小鼠大脑中嗅球、海马体及前额叶皮质中表示DNA损伤修复能力的指示蛋白质的免疫印迹，印记颜色越深表明该蛋白表达水平越高
DNA损伤的累积和炎症增加，最终会导致嗅觉功能障碍。
针对大脑嗅觉功能对应区域的炎症及DNA损伤，研究人员决定对症下药，使用“万灵药”NAD+类抗衰药物，来探究它对衰老小鼠嗅觉的改善情况。
NAD+是一种重要的代谢产物，与衰老和衰老相关的神经变性有关。
随着年龄增长，我们体内的NAD+水平不断下降，导致DNA修复缺陷、线粒体功能障碍和炎症等一系列问题。
为验证提高NAD+水平能否改善小鼠的嗅觉功能，实验人员为衰老小鼠补充了NAD+前体NR，实验持续八周。结果显示，补充了NR的衰老小鼠，定位并找回埋藏食物所花费的时间明显比之前更短，这表明小鼠气味检测力变好。
然而，NR并没有提高小鼠的气味辨别或气味敏感度。通过补充NR还降低了小鼠嗅球中DNA损伤和炎症信号标志物的表达，表明用NAD+治疗可减少神经炎症并刺激DNA修复。
这些嗅觉行为测试共同表明，补充NR可以改善老年小鼠的部分嗅觉功能障碍。
除了改善嗅觉功能，实验中注射了NR的小鼠寿命与对照组相比明显延长，这表明NR不仅改善了小鼠的嗅觉功能，还提升了小鼠的整体健康水平。
图注：补充NR衰老小鼠寿命比对照组延长
整个衰老小鼠嗅觉实验证明，通过补充NR来提高NAD+水平，确实能改善小鼠部分嗅觉功能及整体健康状况，并延长老年小鼠寿命。
时光派点评
嗅觉的重要性不容质疑，它与衰老甚至多种退行性疾病都有着千丝万缕的联系，且多年来也没有治疗嗅觉功能障碍的有效方法。
这项小鼠研究关于NMN类补剂NR药效的新发现，为嗅觉障碍的治疗提供了可能，不知道NMN类补剂还有没有其他意想不到的惊喜。
—— TIMEPIE ——
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原文链接
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13793